Suppression de l'inflammation locale via la galectine

Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article

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Le traitement de l’inflammation chronique avec des traitements anti-inflammatoires administrés par voie systémique est associé à des effets secondaires modérés à graves, et l’efficacité des médicaments administrés localement est de courte durée. Nous montrons ici que l’inflammation peut être localement supprimée par une protéine de fusion de l’enzyme immunosuppressive indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO) et de la galectine-3 (Gal3). Gal3 ancre l'IDO aux tissus, limitant la diffusion d'IDO-Gal3 loin du site d'injection. Dans les modèles de rongeurs d'inflammation induite par les endotoxines, de psoriasis, de maladie parodontale et d'arthrose, la protéine de fusion est restée dans les tissus et les articulations enflammés pendant environ 1 semaine après l'injection, et l'amélioration de l'inflammation locale, la progression de la maladie et la douleur inflammatoire chez les animaux étaient concomitantes. avec préservation homéostatique des tissus et avec absence d'immunodépression globale. IDO-Gal3 peut servir d'enzyme immunomodulatrice pour le contrôle de l'inflammation focale dans d'autres conditions inflammatoires.

L'inflammation chronique, caractérisée par les interactions des cellules immunitaires professionnelles et des cellules tissulaires résidentes, endommage de manière irréversible les tissus du corps et constitue un facteur de risque associé à une multitude de maladies telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète et le cancer1,2. Un défi majeur dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques est le développement de traitements permettant de diriger de manière sûre et spécifique la résolution de l’inflammation d’une manière spécifique à un site1. Les médicaments anti-inflammatoires tels que les glucocorticoïdes sont pléiotropes, affectant de manière non spécifique de nombreuses voies1 et s'accompagnent par conséquent de problèmes de toxicité, de résistance et d'un large éventail d'effets indésirables graves tels qu'une infection et une cicatrisation défectueuse des plaies3. De plus, la modulation immunitaire systémique conduit à des maladies telles que l’hypertension, l’ostéoporose, l’obésité, la cataracte et le diabète3. Les médicaments immunosuppresseurs biologiques agissant soit par blocage des cytokines, soit par déplétion cellulaire, soit par blocage des récepteurs de la surface cellulaire, offrent une spécificité améliorée et peuvent moduler efficacement les réponses immunitaires pour stopper la progression de la maladie chez certains patients, mais pas chez tous4. Cependant, de tels traitements peuvent également augmenter la susceptibilité aux infections et perturber l’homéostasie des tissus, conduisant au cancer, à l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive et à des événements neurologiques, entre autres pathologies4. Il est important de noter que chacun de ces traitements nécessite une utilisation continue tout au long de la vie et que les options cliniques permettant de résoudre l’inflammation chronique et de restaurer l’homéostasie des tissus restent à développer5.

La capacité de diriger le métabolisme cellulaire pour programmer les réponses immunitaires est récemment apparue comme une nouvelle voie d’immunomodulation thérapeutique6. Le catabolisme de l'acide aminé essentiel tryptophane (Trp) par l'enzyme cytosolique indoléamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO) et la production qui en résulte de métabolites de la kynurénine sont un régulateur général de l'inflammation en réponse à des stimuli inflammatoires stériles et pathogènes, agissant à la fois sur et les cellules immunitaires adaptatives7,8. Le catabolisme IDO du Trp contribue également à promouvoir la tolérance fœtale pendant la grossesse, à prévenir l'auto-immunité et à éviter l'élimination immunitaire dans certaines formes de cancer9. L'insuffisance de Trp via l'IDO active le contrôle général non répressible 2 du capteur de stress métabolique (GCN2) pour réguler le cycle cellulaire immunitaire10, tandis que les métabolites de la voie de la kynurénine activent des programmes anti-inflammatoires, tels que la liaison de la kynurénine au récepteur des hydrocarbures aryliques (AHR)11. Il a été démontré que l’expression de l’IDO dans les cellules immunitaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques supprime l’activation et la prolifération des lymphocytes T tout en activant et en favorisant le maintien phénotypique des lymphocytes T régulateurs12,13,14. De plus, le produit terminal de la voie de la kynurénine, le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), régule la fonction de l'immunité innée dans les macrophages au cours du vieillissement et de l'inflammation15. Au total, les actions de l’IDO constituent un mécanisme clé maintenant l’homéostasie, supprimant l’auto-immunité et arrêtant l’inflammation excessive9,10. Forts de ces données, nous avons envisagé l’administration thérapeutique d’IDO exogène en tant que régulateur des maladies inflammatoires chroniques.